L’objet des recherches : la cellule

La cellule est l’unité biologique structurelle et fonctionnelle fondamentale de tous les êtres vivants connus. C’est la plus petite unité vivante capable de se reproduire de façon autonome. Pendant plus de 150 ans, les biologistes ont cherché à caractériser et classer les cellules en types distincts basés sur des descriptions de plus en plus précises de leurs propriétés, telles que leur forme, leur emplacement, leurs relations les unes aux autres au sein des tissus, leurs fonctions biologiques, et plus récemment, leurs compositions moléculaires. À chacune de ces étapes, les efforts de catalogage des cellules ont été conduits grâce aux avancées technologiques.

Des connaissances encore très limitées

Cependant, malgré ces progrès, notre connaissance des différents types cellulaires demeure incomplète. Les connaissances actuelles font ainsi état d’environ 200 types cellulaires différents, mais leur nombre est indubitablement plus élevé. À titre d’exemple, la rétine (organe sensible de la vision) contient à elle seule une centaine de types cellulaires différents, quand le système immunitaire en comprend au moins le double ! De plus, la seule arborescence cellulaire complète menée à ce jour concerne un animal modèle en laboratoire, Caenorhabditis elegans, un nématode (ver) et ne possédant que 1000 cellules !

La limite de nos connaissances s’explique par le fait que les classifications actuelles sont, pour la plupart, basées sur des critères (tels que la morphologie, les molécules constituantes des cellules et leurs fonctions) qui ne sont pas toujours corrélés entre eux. De plus, les classifications moléculaires des cellules ont très souvent été réalisées sur la base de marqueurs sélectionnés spécifiquement pour leur commodité, plutôt que pour leur potentiel systématique et holistique. On en sait ainsi peu sur les différents états cellulaires possibles et les relations entre ces états, durant le développement de l’individu ; sur ceux entre un individu en pleine santé et un individu malade par exemple.

Une révolution technologique nécessaire et en marche

Jusqu’à présent l’étude de la diversité cellulaire était essentiellement possible grâce aux différentes techniques d’imagerie, en utilisant notamment des marqueurs cibles (protéines spécifiquement exprimées dans la ou les cellules étudiées). Cependant, les nouvelles technologies offrent une opportunité de construire un atlas systématique à une résolution encore jamais atteinte. Ainsi, le projet Human Cell Atlas a pu voir le jour grâce à deux progrès technologiques majeurs :

1. Les techniques de micro fluidique cellulaire : Ces techniques permettent de récolter, séparer et répertorier chaque cellule dont le matériel génétique sera séquencé par la suite ;
2. Les techniques de séquençage de cellule unique à haut débit : Les techniques de séquençage permettent aujourd’hui de fonctionner avec des quantités extrêmement faibles de matériel biologique (de l’ordre de quelque picogrammes pour les séquenceurs de génomes). En comparaison des techniques de séquençage traditionnelles, cette technologie permet également d’étudier les différences cellulaires avec une résolution optimale et ainsi de comprendre la particularité d’une cellule au sein de son micro-environnement. En 2017, les techniques de séquençage permettent dorénavant de séquencer en parallèle jusqu’à 50 000 cellules en 24 heures.

Les défis immenses qu’il reste à relever

Un premier défi à relever au cours de ce projet réside dans la capacité d’analyser les cellules humaines en étant le plus proche possible des conditions physiologiques.

Il est en effet nécessaire de pouvoir prélever et récupérer les cellules en bon état.

Il faut également pouvoir coupler les analyses issues du séquençage de chaque cellule à des examens d’imagerie (sur issu ou bien in vivo).

Le second défi réside dans la standardisation des procédures de récolte et de production des données à travers le monde, afin que les résultats issus des différents laboratoires travaillant sur le projet puissent être comparables.

L’analyse et l’intégration de la masse considérable d’informations obtenues représentent ensuite un challenge en soi. Il faudra pouvoir stocker toutes les données et disposer de serveurs partagés suffisamment puissants pour les rendre facilement accessibles aux médecins et aux chercheurs.

Il y a également un changement d’échelle à prendre en compte puisque la plupart des analyses bio-informatique actuelles peuvent tourner sur quelques milliers de cellules ; mais les nouveaux outils devront être capables d’analyser les données issues de millions de cellules différentes. L’investissement matériel et humain à faire devrait donc être gigantesque.

Enfin, de nouveaux outils informatiques devront également être développés pour permettre de caractériser le plus rapidement possible chacune des cellules étudiées (identification du type cellulaire, composition génétique, étape du cycle de vie de la cellule etc.).

Les retombées attendues (encore imprévisibles)

Les promesses du HCA sont nombreuses et les avancées scientifiques et techniques qui en découleront devraient permettre à la communauté scientifique de répondre à différentes questions clés dans plusieurs domaines de la biologie.

En taxonomie cellulaire par exemple, le HCA pourrait permettre la découverte et l’identification de nouveaux types cellulaires et de marqueurs moléculaires, ou encore des signatures moléculaires (c.à.d. une collection de gènes qui permet de caractériser un type spécifique de cellule).

En histologie, le HCA devrait permettre (à titre d’exemples) :

• D’associer la structure d’un tissu donné à la position des cellules et des molécules qui le composent ;
• De visualiser et de tracer les destinées cellulaires et leurs lignages (ascendance et descendance) ;
• D’avoir une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires intra et intercellulaire.

L’ensemble de ces avancées devraient globalement permettre une comparaison de certains types cellulaires inter-espèce et une compréhension plus fine de l’évolution humaine.

Conclusion

Au démarrage du projet HCA, les biotechnologies en présence ne permettaient pas de répondre à l’ensemble des objectifs annoncés. Cependant, les progrès des biotechnologies tels que le séquençage haut débit et la micro fluidique, associés aux performances croissantes des technologies informatiques, ont ouvert un immense champ d’exploration et de possibles. Cet Atlas doit ainsi révolutionner notre mode de perception de l’anatomie humaine et de la biologie cellulaire. Grâce à lui, nous pourrons aborder de nouvelles questions fondamentales sur la progression des maladies et l’état de la cellule. Il permettra le développement de nouveaux diagnostics, de nouvelles cibles médicamenteuses, et intégrera de nouvelles approches informatiques pour mieux stratifier les maladies.

Cinq années seront au minimum nécessaires pour constituer cet Atlas. Mais à l’instar du projet de séquençage du génome humain[2], ou de tout autre grand projet de recherche, qui ont donné naissance à de nouvelles disciplines qui font encore aujourd’hui largement évoluer notre compréhension de la biologie et des maladies, le « Human Cell Atlas » est également appelé à devenir une nouvelle référence sur laquelle une communauté très large pourra s’appuyer pendant de nombreuses années. Il reflète une toute nouvelle façon d’appréhender le corps humain.

Contacts : Pascal Bally · Vincent Weber

[1] Sur les 38 projets pilotes retenus pour le Human Cell Atlas, un projet français mené conjointement par le laboratoire IPMC, Sophia Antipolis et le CHU de Nice – Fondation Lenval est destiné à établir la carte d’identité des cellules présentes dans les voies respiratoires. Les cellules qui se trouvent dans le nez, la trachée et les bronches remplissent des fonctions essentielles pour permettre le bon fonctionnement de la respiration. Tout dysfonctionnement qui les affecte peut être la cause d’une maladie grave comme l’asthme, la bronchopathie chronique obstructive (BPCO) ou la mucoviscidose.

[2] http://www.sequencage-genome.com/projet-genome-humain